FICHAMENTO 05

MANIGLIA, Luciano Pereira et al. Rastreamento da mutação mitocondrial A1555G em pacientes com deficiência auditiva sensorioneural. Rev. Bras. Otorrinolaringol. [online]. 2008, vol.74, n.5, pp. 731-736. ISSN 0034-7299.  doi: 10.1590/S0034-72992008000500015.

Rastreamento da mutação mitocondrial A1555G em pacientes com deficiência auditiva sensorioneural

Existem três formas identificáveis de padrão de herança para a deficiência auditiva hereditária: autossômica recessiva, autossômica dominante e ligada ao cromossomo X. Cerca de 75% a 85% dos casos de deficiência auditiva pré-lingual não-sindrômica manifestam-se como formas autossômicas recessivas. Formas autossômicas dominantes correspondem a cerca de 15% a 25% dos casos e os restantes 1% a 3%, são heranças mendelianas ligadas ao cromossomo X. Mutações mitocondriais, especialmente nos genes 12S rRNA e tRNASer(UCN), são causas importantes de deficiência auditiva sensorioneural não-sindrômica, em algumas populações5. Dentre todas essas mutações, uma substituição de bases nitrogenadas A->G, na posição 1555 no gene 12S rRNA do DNA mitocondrial, é de particular interesse como a principal causa de deficiência auditiva relacionada ao uso de antibióticos aminoglicosídeos. Vários estudos têm proposto que a mutação A1555G, pela substituição das bases nitrogenadas, cria um novo par de bases C-G tornando, a estrutura secundária do gene 12S rRNA humano, estritamente semelhante à região correspondente do gene 16S rRNA da E. coli sendo, essa, referida como a região decodificante do rRNA bacteriano e um importante local de ação dos antibióticos aminoglicosídeos6,7. Sendo assim, a ligação de aminoglicosídeos à região decodificante resulta em erros na tradução protéica com concomitante morte bacteriana e, quando há a mutação, geralmente em homoplasmia, pelas alterações no gene 12S rRNA humano, que o tornam de estrutura semelhante ao rRNA bacteriano, ocorre também a ligação dos aminoglicosídeos no DNA mitocondrial das células cocleares, potencializando seu efeito tóxico na orelha interna, ocasionando deficiência auditiva. Em contraste as mutações mitocondriais sindrômicas que, usualmente, afetam somente uma fração de todas as moléculas do DNA mitocondrial (heteroplasmia), as mutações associadas à deficiência auditiva sensorioneural não-sindrômica são, freqüentemente, homoplásmicas e o fenótipo difere consideravelmente entre membros de uma mesma família, variando de grau profundo à audição completamente normal. Vários fatores, tais como genes nucleares, haplótipos do DNA mitocondrial, fatores ambientais ou efeitos tecido-específicos atuam independentemente ou em combinação, podendo influenciar a expressão clínica, mas estudos não têm identificado genes modificadores nucleares ou correlação entre a mutação e haplótipos mitocondriais. O único fator ambiental conhecido em afetar a mutação A1555G é o grupo de antibióticos aminoglicosídeos. Entretanto, tem sido interessante observar que a freqüência de genes e mutações que ocasionam deficiência auditiva tem variado, significantemente, entre as populações. A mutação 35delG, no gene da Cx26, por exemplo, tem uma alta prevalência entre surdos de origem européia enquanto é praticamente ausente em japoneses, coreanos ou mongolianos. Do mesmo modo, a freqüência de mutações mitocondriais também difere entre as diversas populações, sendo a mutação A1555G encontrada, principalmente, em pacientes com deficiência auditiva de transmissão materna, embora tem sido identificada, esporadicamente, em pacientes com herança autossômica recessiva. No Brasil foi realizado um único estudo em 5 famílias com casos de deficiência auditiva, no qual foi determinada a prevalência de 2% (4 casos) da mutação. Desses casos positivos, apenas 1 estava associado a uma suposta exposição aos aminoglicosídeos e não foi encontrada a mutação no grupo controle constituído por afro-brasileiros, "brancos" e de origem asiática (japoneses ou chineses). Muitas mutações podem contribuir para a deficiência auditiva e a mutação mitocondrial A1555G, relacionada ao uso de antibióticos aminoglicosídeos, pode ser apenas uma delas17,30. A identificação de causas subjacentes da deficiência auditiva ocasionada por exposição aos aminoglicosídeos é fundamental para auxiliar na terapêutica, principalmente em UTI neonatal, além de propiciar o aconselhamento genético e reabilitação precoce, permitindo a inclusão ou re-inclusão destes pacientes em suas atividades sociais e profissionais.